Още едно изследване, което сочи с пръст директно към серотонина като основен фактор за развитието на аутизъм. Това изследване идва само дни, след като направих публикация за намаления синтез на алопрегнанолон от плацентата като възможна причина за аутизма. Страшно е само да помислиш, че в момента всички SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor) лекарства се считат за безопасни за бременни жени и според някои оценки до половината от всички бременни жени се лекуват с SSRI като “профилактика” на следродилната депресия. Този брой не включва всички жени, които имат “депресия” и са били лекувани с SSRI още преди забременяването. Разбира се, това лечение не прекъсва през бременността.
Изследването по-долу открива, че повишеният серотонин, предизвикан от приложението на флуоксетин (Прозак), действащ специфично чрез рецептор 5-HT2A, напълно репликира фенотипа на аутизма. Активирането селективно на други специфични рецептори за серотонин като 5-HT1 не допринася за развитието на аутизъм. Обратното, приложението на антагонист на 5-HT2A обръща патологията на аутизма, докато антагонистите на 5-HT1 нямат полза. Струва си да се отбележи, че флуоксетин (Прозак) е едно от по-малко опасните SSRI лекарства. Той има частични свойства за блокиране на серотонина, тъй като лекарството действа като антагонист на 5-HT2C, което води до намален синтез на кортизол и това вероятно обяснява половината от антидепресивните му ефекти. Освен това флуоксетин е един от най-мощните синтетични агенти, способни да увеличат синтеза на невростероида алопрегнанолон (ALLO), а този последен е сам по себе си мощен антидепресант, който неотдавна беше официално одобрен от FDA за приложение при следродилна депресия под търговското име Brexanolone. Както споменах преди дни, намаленият синтез на ALLO от плацентата е една от възможните причини за аутизма. Така че, ако дори този SSRI препарат, който повишава ALLO, може да предизвика аутизъм при бременна жена, просто мислете на какви щети са способни останалите SSRI лекарства. Нито едно от тях не е известно да действа като антагонист на рецептор 5-HT или да повишава синтеза на ALLO. И най-накрая, изследването показва, че продължителната експозиция на повишен серотонин чрез приложението на SSRI води до увеличаване на плътността на рецепторите за серотонин. Това твърдение е контрастно с това, което много “противоречиви ендокринолози” очакват да видят при прилагането на 5-HT агонист (в този случай самият серотонин) – т.е. намалена плътност на рецепторите. Общо казано, продължителната експозиция на серотонин (стрес) ви прави ПО-чувствителни, а не ПО-малко към неговите негативни ефекти.
Страшничко наистина…
Въпреки това, има и добри новини. Изследването предполага, че по отношение на обратното въздействие върху патологията на аутизма, антагонистите на 5-HT2 са вероятно най-добрата опция. Това отново насочва вниманието към нашия стар приятел ципрохептадин. Въпреки че той е неселективен антагонист на серотонина, ципрохептадин действително има най-висок афинитет към семейството от рецептори 5-HT2 и като такъв би бил отличен избор. Други антагонисти на серотонина като метерголин, миансерин/миртазапин, кетансерин, ритансерин и др. също трябва да действат. Изследването използва селективен антагонист на 5-HT2A, известен като MDL. Използваната доза е достатъчна, за да постигне същите ефекти върху 5-HT2A като дозата на ципрохептадин (3 mg-4 mg/дневно).
https://molecularbrain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13041-019-0452-5
“…This increased frequency observed in L5 FS neurons was abolished by a subsequent treatment with MDL, a specific antagonist of 5-HT2ARs (1 μM), indicating that the increased responsiveness of 5-HT2AR in L5 FS neurons resulted in a 5-HT-dependent increase in AP frequency (Fig. 3d-g). In contrast, co-treatment with 5-HT1AR antagonists (WAY-100135, 10 μM) and 5-HT did not affect 5-HT-mediated changes in the spike frequency of L5 FS interneurons (Additional file 1: Figures S5A-D). Thus, 5-HT-mediated changes in acute spike frequency were modulated by 5-HT2ARs in the L5 FS interneurons of FLX-treated mice and subsequently increased sIPSCs in L5 pyramidal neurons.”
“…We showed that prenatally FLX-treated mice exhibited deficits in a working memory task and social novelty recognition paradigm via enhanced inhibitory synaptic activities in the L5 neurons of the mPFC resulting from enhanced 5-HT2AR signaling in FS PV neurons. More importantly, the acute inhibition of 5-HT2AR signaling in FLX-treated mice successfully reversed the observed behavioral deficits. Although 5-HT generally plays a critical role in mammalian neuronal development and behavior, the causal relationship between alterations in 5-HT homeostasis during pregnancy and adverse behavioral consequences in adulthood is poorly understood.”
“…We reasoned that the compensatory augmentation of specific 5-HT receptors could arise from prolonged exposure to 5-HT due to SSRI treatment and observed a concurrent increase in two 5-HT receptors, 5-HT1AR and 5-HT2AR, using qPCR analysis. Because of the lack of suitable antibodies against 5-HT receptors for immunohistochemical analyses, we performed electrophysiological recordings and pharmacology to test the contribution of the increased abundance of specific 5-HT receptors in the PFC of FLX-treated mice. Surprisingly, increases in activity- and 5-HT dependent changes in the excitability of FS interneurons were mediated by 5-HT2ARs, but not 5-HT1ARs (Fig. 3d-g and Additional file 1: Figure S5).”
“…In the present study, we adopted a treatment scheme similar to that of Noorlander et al. This treatment mimicked SSRI exposure before the 3rd trimester in humans, in which doctors recommend that pregnant women abstain from (or reduce the dose of ) SSRIs during late pregnancy [21]. In this paradigm, we consistently observed behavioral deficits in Y-maze spontaneous alternation tasks in prenatally FLX-treated mice without anxiety-related behaviors. More importantly, SSRI-treated mice exhibited normal sociability but impaired preference for social novelty in the three chamber test (Fig. 1g-i), which is strikingly similar to the behaviors of mice lacking integrin β3, whose activities are linked to 5-HT transport and the pathophysiology of hyperserotonemia and autism [40, 41], as well as other mice lacking genes associated with autism [42–44].”
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/dms-plb042919.php
“…An international team led by Duke-NUS Medical School has found a potential link between autistic-like behaviour in adult mice and exposure to a common antidepressant in the womb. They also identified a treatment that helped improve memory loss and social interactions, according to the new study published in the journal Molecular Brain. Antidepressants are commonly prescribed for treating major depression and post-traumatic stress disorder, including in pregnant women. One of the most commonly prescribed antidepressants is fluoxetine, a serotonin reuptake inhibitor. Fluoxetine can cross the placenta and is also detected in breast milk. Little is known about its safety during pregnancy, and not enough studies have been conducted on its long-term effects on offspring.”
“…The team from Duke-NUS and their collaborators in South Korea and Singapore investigated adult mice born to mothers treated with fluoxetine (sold under the brand names Prozac and Sarafem) over a 15-day time period that corresponds to the second trimester in humans, in comparison with those born to mothers given normal saline as controls. They found key differences in behaviour. For example, the unexposed mice normally explored all three arms of a Y-shaped maze over a ten-minute time period and, over the courses of multiple arm entries, mice usually enter a less recently visited arm, while the fluoxetine-exposed ones were less inclined to explore unvisited arm.”
In a second experiment, the mice were introduced to two juvenile mice, one after the other. When the second new mouse was introduced, mice that were not exposed to fluoxetine were more likely to only sniff the newly introduced mouse, recognizing that they had already met the first mouse. But the fluoxetine-exposed group sniffed both mice, indicating that they had impaired social novelty recognition.
The team then examined nerve signal transmission in the prefrontal cortex, a part of the brain involved in moderating social behaviour. They found impaired transmission caused by an overactive serotonin receptor. Treating fluoxetine-exposed mice with a compound that blocks the (5-HT2A) receptor alleviated their behavioural problems and improved their working memory.
“…The consensus among experts is that the rise in the number of people diagnosed with autism around the world is likely due to more awareness and testing rather than an increase in the prevalence of autism,” noted Professor Patrick Casey, Senior Vice Dean for Research at Duke-NUS. “This collaborative study by our researchers offers a compelling case for a link between autism and antidepressant exposure in the womb in an animal model, and a possible mechanism that could potentially be exploited for future therapies.”
Източник:
- Насекомите могат да усещат остра и хронична болка, дори могат да развият посттравматично стресово разстройство при насекомите
- МС е свързана с недостиг на глюкоза поради ендотоксин и мазнини, а допълнителната глюкоза може да я лекува
- Козите са “отлични слушатели”, могат да разпознават и да реагират на чувствата на своите себеподобни.
- ALS е свързана с повишено окисление на мазнините (FAO), като повишаването на глюкозата може да я лекува
- Блокирането на синтеза на цистин и по този начин на глутатион (GSH) убива раковите стволови клетки
